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          新聞中心

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          藥物安全藥理學研究技術指導原則
           
          一、概述
          安全藥理學(Safety  Pharmacology)主要是研究藥物在治療范圍內或治療范圍以上的劑量時,潛在的不期望出現的對生理功能的不良影響,即觀察藥物對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統的影響。根據需要進行追加和/或補充的安全藥理學研究。
          追加的安全藥理學研究(Follow-up Safety Pharmacology Studies):根據藥物的藥理作用、化學結構,預期可能出現的不良反應。如果對已有的動物和/或臨床試驗結果產生懷疑,可能影響人的安全性時,應進行追加的安全藥理學研究,即對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統進行深入的研究。
          補充的安全藥理學研究(Supplemental Safety Pharmacology Studies):評價藥物對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統以外的器官功能的影響,包括對泌尿系統、自主神經系統、胃腸道系統和其他器官組織的研究。
          安全藥理學的研究目的包括以下幾個方面:確定藥物可能關系到人安全性的非期望藥理作用;評價藥物在毒理學和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用;研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。
          本指導原則適用于中藥、天然藥物和化學藥物。
          二、基本原則
          (一)試驗方法
          應根據藥物的特點和臨床使用的目的,合理地進行試驗設計。選用適當的經驗證的方法,包括科學而有效的新技術和新方法。某些安全藥理學研究可根據藥效反應的模型、藥代動力學的特征、實驗動物的種屬等來選擇試驗方法。試驗可采用體內和/或體外的方法。
          (二)研究的階段性
          安全藥理學研究貫穿在新藥研究全過程中,可分階段進行。在藥物進入臨床試驗前,應完成對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統影響的核心組合(Core Battery)試驗的研究。追加和/或補充的安全藥理學研究視具體情況,可在申報臨床前或生產前完成。
          (三)執行GLP的要求
          藥物的安全性評價研究必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)。安全藥理學研究原則上須執行GLP。對一些難以滿足GLP要求的特殊情況,也要保證適當的試驗管理和數據保存。核心組合試驗應執行GLP。追加的或/和補充的安全藥理學研究應盡可能地最大限度遵循GLP規范。
          (四)受試物 
          中藥、天然藥物:受試物應采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。應采用工藝路線及關鍵工藝參數確定后的工藝制備,一般應為中試或中試以上規模的樣品,否則應有充分的理由。應注明受試物的名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。由于中藥的特殊性,建議現用現配,否則應提供數據支持配制后受試物的質量穩定性及均勻性。當給藥時間較長時,應考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制,可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格及生產單位。
          化學藥物:受試物應采用工藝相對穩定、純度和雜質含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。受試物應注明名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格和生產單位等,并符合試驗要求。
          在藥物研發的過程中,若受試物的工藝發生可能影響其安全性的變化,應進行相應的安全性研究。
          化學藥物試驗過程中應進行受試物樣品分析,并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應進行受試物樣品分析。
          三、基本內容
          (一)試驗設計的基本要求
          1.生物材料
          生物材料有以下幾種:整體動物,離體器官及組織,體外培養的細胞、細胞片段、細胞器、受體、離子通道和酶等。整體動物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬、非人靈長類等。動物選擇應與試驗方法相匹配,同時還應注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應注意敏感性、重現性和可行性,以及與人的相關性等因素。體內研究建議盡量采用清醒動物。如果使用麻醉動物,應注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。
          實驗動物應符合國家對相應等級動物的質量規定要求,并具有實驗動物質量合格證明。
          2.樣本量
          試驗組的組數及每組動物數的設定,應以能夠科學合理地解釋所獲得的試驗結果,恰當地反映有生物學意義的作用,并符合統計學要求為原則。小動物每組一般不少于10只,大動物每組一般不少于6只。動物一般雌雄各半。
          3.劑量
          體內安全藥理學試驗要對所觀察到的不良反應的劑量反應關系進行研究,如果可能也應對時間效應關系進行研究。一般情況下,安全藥理學試驗應設計3個劑量,產生不良反應的劑量應與動物產生主要藥效學的劑量或人擬用的有效劑量進行比較。由于不同種屬的動物對藥效學反應的敏感性存在種屬差異,因此安全藥理學試驗的劑量應包括或超過主要藥效學的有效劑量或治療范圍。如果安全藥理學研究中缺乏不良反應的結果,試驗的最高劑量應設定為相似給藥途徑和給藥時間的其他毒理試驗中產生毒性反應的劑量。體外研究應確定受試物的濃度-效應關系。若無明顯效應時,應對濃度選擇的范圍進行說明。
          4.對照
          一般可選用溶媒和/或輔料進行陰性對照。如為了說明受試物的特性與已知藥物的異同,也可選用陽性對照藥。
          5.給藥途徑
          整體動物試驗,首先應考慮與臨床擬用途徑一致,可以考慮充分暴露的給藥途徑。對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑,可根據受試物的特點選擇,并說明理由。
          6.給藥次數
          一般采用單次給藥。但是若主要藥效學研究表明該受試物在給藥一段時間后才能起效,或者重復給藥的非臨床研究和/或臨床研究結果出現令人關注的安全性問題時,應根據具體情況合理設計給藥次數。
          7.觀察時間
          結合受試物的藥效學和藥代動力學特性、受試動物、臨床研究方案等因素選擇觀察時間點和觀察時間。
          (二)主要研究內容 
          1.核心組合試驗:安全藥理學的核心組合試驗的目的是研究受試物對重要生命功能的影響。中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統通常作為重要器官系統考慮,也就是核心組合試驗要研究的內容。根據科學合理的原則,在某些情況下,可增加或減少部分試驗內容,但應說明理由。
          1.1中樞神經系統
          定性和定量評價給藥后動物的運動功能、行為改變、協調功能、感覺/運動反射和體溫的變化等,以確定藥物對中樞神經系統的影響??蛇M行動物的功能組合試驗。
          1.2心血管系統
          測定給藥前后血壓(包括收縮壓、舒張壓和平均壓等)、心電圖(包括QT間期、PR間期、QRS波等)和心率等的變化。建議采用清醒動物進行心血管系統指標的測定(如遙測技術等)。
          如藥物從適應癥、藥理作用或化學結構上屬于易于引起人類QT間期延長類的化合物,例如:抗精神病類藥物、抗組織胺類藥物、抗心律失常類藥物和氟喹諾酮類藥物等,應進行深入的試驗研究,觀察藥物對QT間期的影響。對QT的研究見相關指導原則。
          1.3呼吸系統
          測定給藥前后動物的各種呼吸功能指標的變化,如呼吸頻率、潮氣量、呼吸深度等。
          2.追加和/或補充的安全藥理學試驗
          當核心組合試驗、臨床試驗、流行病學、體內外試驗以及文獻報道提示藥物存在潛在的與人體安全性有關的不良反應時,應進行追加和/或補充的安全藥理學研究。追加的安全藥理學試驗是除了核心組合試驗外,反映受試物對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統的深入研究。追加的安全藥理學試驗根據已有的信息,具體情況具體分析選擇追加的試驗內容。補充的安全藥理學試驗是,出于對安全性的關注,在核心組合試驗或重復給藥毒性試驗中未觀察泌尿/腎臟系統、自主神經系統、胃腸系統等相關功能時,需要進行的研究。
          2.1追加的安全藥理學試驗
          中樞神經系統:對行為、學習記憶、神經生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標的檢測。
          心血管系統:對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標的檢測。
          呼吸系統:對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等指標的檢測。
          2.2補充的安全藥理學試驗
          泌尿/腎臟系統:觀察藥物對腎功能的影響,如對尿量、比重、滲透壓、pH、電解質平衡、蛋白質、細胞和血生化(如尿素、肌酐、蛋白質)等指標的檢測。
          自主神經系統:觀察藥物對自主神經系統的影響,如與自主神經系統有關受體的結合,體內或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應,對自主神經的直接刺激作用和對心血管反應、壓力反射和心率等指標的檢測。
          胃腸系統:觀察藥物對胃腸系統的影響,如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、胃排空時間、體內轉運時間、體外回腸收縮等指標的測定。
          2.3其他研究
          在其他相關研究中,尚未研究藥物對下列器官系統的作用但懷疑有影響的可能性時,如潛在的藥物依賴性、骨骼肌、免疫和內分泌功能等的影響,則應考慮藥物對這方面的作用,并作出相應的評價。
          四、結果分析與評價
          根據詳細的試驗記錄,選用合適的統計方法,對數據進行定性和定量分析。
          應結合藥效、毒理、藥代以及其他研究資料進行綜合評價,為臨床研究設計提出建議。
          五、參考文獻
          1.ICH. ICH Guidance for Industry ICH S7A:Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. 2001.
          2.ICH. ICH Guidance for Industry ICH S7B:Safety Pharmacology Studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation)by Human Pharmaceuticals. 2005.
          3.國家食品藥品監督管理局.中藥、天然藥物一般藥理研究學研究技術指導原則,2005.
          4.國家食品藥品監督管理局.化學藥物一般藥理研究學研究技術指導原則,2004.
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
          附件2
           
          藥物單次給藥毒性研究技術指導原則
           
          一、概述
          急性毒性(Acute toxicity)是指藥物在單次或24小時內多次給予后一定時間內所產生的毒性反應[1、2]。狹義的單次給藥毒性研究(Single dose toxicity study)是考察單次給予受試物后所產生的急性毒性反應[2]。本指導原則所指為廣義的單次給藥毒性研究,可采用單次或24小時內多次給藥的方式獲得藥物急性毒性信息。
          擬用于人體的藥物通常需要進行單次給藥毒性試驗(見注釋1)。單次給藥毒性試驗對初步闡明藥物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意義。單次給藥毒性試驗所獲得的信息對重復給藥毒性試驗的劑量設計和某些藥物臨床試驗起始劑量的選擇具有重要參考價值,并能提供一些與人類藥物過量所致急性中毒相關的信息[1]。
          本指導原則適用于中藥、天然藥物和化學藥物。
          二、基本原則
          (一)試驗管理
          用于支持藥品注冊的單次給藥毒性試驗必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)。
          (二)具體問題具體分析
          單次給藥毒性試驗的設計,應該在對受試物認知的基礎上,遵循“具體問題具體分析”的原則。
          對于化學藥,應根據受試物的結構特點、理化性質、同類化合物情況、適應癥和用藥人群特點、試驗目的等選擇合適的試驗方法,設計適宜的試驗方案,并結合其他藥理毒理研究信息對試驗結果進行全面的評價。
          對于中藥和天然藥物,還應考慮到其與化學藥的不同特點,試驗時應根據各自不同的情況進行針對性設計。
          (三)隨機、對照、重復
          單次給藥毒性試驗應符合動物試驗的一般基本原則,即隨機、對照和重復。
          三、基本內容
          (一)受試物
          中藥、天然藥物:受試物應采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。應采用工藝路線及關鍵工藝參數確定后的工藝制備,一般應為中試或中試以上規模的樣品,否則應有充分的理由。應注明受試物的名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。由于中藥的特殊性,建議現用現配,否則應提供數據支持配制后受試物的質量穩定性及均勻性。當給藥時間較長時,應考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制,可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格及生產單位。
          化學藥物:受試物應采用工藝相對穩定、純度和雜質含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。受試物應注明名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格和生產單位等,并符合試驗要求。
          在藥物研發的過程中,若受試物的工藝發生可能影響其安全性的變化,應進行相應的安全性研究。
          化學藥物試驗過程中應進行受試物樣品分析,并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應進行受試物樣品分析。
          (二)實驗動物[1、3、4]
          1. 種屬:不同種屬的動物各有其特點,對同一受試物的反應可能會有所不同。從充分暴露受試物毒性的角度考慮,采用不同種屬的動物進行試驗可獲得較為充分的安全性信息。因此,對于化學藥,單次給藥毒性試驗應采用至少兩種哺乳動物進行試驗,一般應選用一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物。若未采用非嚙齒類動物進行試驗,應闡明其合理性。對于中藥、天然藥物,根據具體情況,可選擇嚙齒類和/或非嚙齒類動物進行試驗[參見附錄(二)]。
          實驗動物應符合國家對相應等級動物的質量規定要求,并具有實驗動物質量合格證明。
          2. 性別:通常采用兩種性別的動物進行試驗,雌雄各半。若采用單性別動物進行試驗,應闡明其合理性。
          3. 年齡:通常采用健康成年動物進行試驗。如果受試物擬用于或可能用于兒童,必要時應采用幼年動物進行試驗。
          4. 動物數:應根據動物種屬和研究目的確定所需的動物數。動物數應符合試驗方法及結果分析評價的需要。
          5. 體重:試驗中的每批動物初始給藥時的體重差異不宜過大,嚙齒類動物初始給藥時體重不應超過或低于平均體重的20%。
          (三)給藥途徑
          給藥途徑不同,受試物的吸收速度、吸收率和暴露量會有所不同。通常情況下給藥途徑應至少包括臨床擬用途徑。如不采用臨床擬用途徑,應說明理由。
          (四)試驗方法與給藥劑量[1、3、4]
          單次給藥毒性試驗的重點在于觀察動物出現的毒性反應。單次給藥毒性試驗的試驗方法較多,常用的試驗方法有近似致死量法、最大給藥量法、最大耐受量法、固定劑量法、上下法(序貫法)、累積劑量法(金字塔法)、半數致死量法等。應根據受試物的特點選擇合適的方法,根據不同的試驗方法選擇合適的劑量(注釋2)。
          原則上,給藥劑量應包括從未見毒性反應的劑量到出現嚴重毒性反應的劑量,或達到最大給藥量。
          不同動物和給藥途徑下的最大給藥容量可參考相關文獻及根據實際情況來確定。
          根據所選擇的試驗方法,必要時應設置空白和/或溶媒(輔料)對照組。
          考慮到胃內容物會影響受試物的給藥容量,而嚙齒類動物禁食時間的長短會影響到受試物的腸道內吸收和藥物代謝酶活性,從而影響毒性的暴露。因此,動物經口給藥前一般應進行一段時間的禁食,不禁水。
          (五)觀察時間與指標[1、3、4、5]
          給藥后,一般連續觀察至少14天,觀察的間隔和頻率應適當,以便能觀察到毒性反應的出現時間及恢復時間、動物死亡時間等。如果毒性反應出現較慢或恢復較慢,應適當延長觀察時間。
          觀察指標包括臨床癥狀(如動物外觀、行為、飲食、對刺激的反應、分泌物、排泄物等)、死亡情況(死亡時間、瀕死前反應等)、體重變化(給藥前、觀察期結束時各稱重一次,觀察期間可多次稱重,動物死亡或瀕死時應稱重)等。記錄所有的死亡情況,出現的癥狀以及癥狀的起始時間、嚴重程度、持續時間,體重變化等。
          所有的試驗動物應進行大體解剖。試驗過程中因瀕死而安樂死的動物、死亡動物應及時進行大體解剖,其他動物在觀察期結束后安樂死并進行大體解剖。當組織器官出現體積、顏色、質地等改變時,應進行組織病理學檢查。
          在一些情況下,為獲得更為全面的急性毒性信息,可設計多個劑量組,觀察更多的指標,如血液學指標、血液生化學指標、組織病理學檢查等,以更好地確定毒性靶器官或劑量反應關系[2、5]。
          四、結果分析與評價
          (一)根據所觀察到的各種反應出現的時間、持續時間及嚴重程度等,分析各種反應在不同劑量時的發生率、嚴重程度。對觀察結果進行歸納分析,判斷每種反應的劑量-反應及時間-反應關系。
          (二)判斷出現的各種反應可能涉及的組織、器官或系統[參考附錄(一)]等。
          (三)根據大體解剖中肉眼可見的病變和組織病理學檢查的結果,初步判斷可能的毒性靶器官。應出具完整的組織病理學檢查報告,檢查報告應詳細描述,尤其是有異常變化的組織。對于有異常變化者,應附有相應的組織病理學照片。
          (四)說明所使用的計算方法和統計學方法,必要時提供所選用方法合理性的依據。
          (五)根據各種反應在不同劑量下出現的時間、發生率、劑量-反應關系、不同種屬動物及實驗室的歷史背景數據、病理學檢查結果以及同類藥物的特點,判斷所出現的反應與藥物的相關性。判斷受試物引起的毒性反應性質、嚴重程度、可恢復性以及安全范圍;根據毒性可能涉及的部位,綜合大體解剖和組織病理學檢查的結果,初步判斷毒性靶器官。
          單次給藥毒性試驗的結果可作為后續毒理試驗劑量選擇的參考,也可提示一些后續毒性試驗需要重點觀察的指標。
          五、名詞解釋
          最大給藥量(Maximal feasible dose,MFD)指動物單次或24小時內多次(2~3次)給藥所采用的最大給藥劑量。
          最大耐受量(Maximal tolerance dose,MTD):是指動物能夠耐受的而不引起動物死亡的最高劑量。
          半數致死量(Median lethal dose,LD50):預期引起50%動物死亡的劑量,該值是經統計學處理所推算出的結果。
          六、參考文獻
          1.CDER, FDA. Guidance for industry: single dose acute toxicity testing for pharmaceuticals (Final).1996.
          2.CHMP,EMA.Questions and answers on the withdrawal of the “Note for guidance on single dose toxicity”.2010.
          3.Cordier A. Single dose toxicity: Industry perspectives. In: P.F. D’Arcy and D.W.G. Harron edited, Proceedings of the First International Conference on Harmonization. Brussels: 1991,189-191.
          4.Outcome - Single dose toxicity. In: P.F. D’Arcy and D.W.G. Harron edited, Proceedings of the First International Conference on Harmonization. Brussels: 1991, 184.
          5.ICH M3(R2) .Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals.2009.
          6.BlazkaME, Hayes A W.Acute toxicity and eye irritancy. In: Hayes A W edited, Principles and methods of toxicology. Fifth edition, 2007:1132-1150.
          七、注釋
          注釋1:急性毒性的充分信息也可從其他來源獲得[2、5],需要說明的是,這些信息應是從執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)的試驗中獲得。
          注釋2:試驗方法不同,所采用的給藥劑量不同??蓞⒖枷嚓P的文獻進行試驗設計。但應注意,由于中藥、天然藥物的預期臨床用藥劑量通常較大,因此單次給藥毒性試驗方法中所規定的劑量限度(如上下法中的2000mg/kg或5000mg/kg的劑量限度)僅適用于化學藥,中藥、天然藥物的劑量設計應綜合考慮多方面因素進行確定。
          由于大多數中藥、天然藥物的急性毒性可能相對較低,中藥、天然藥物常常采用最大給藥量(或最大耐受量法)進行急性毒性研究。
          八、附錄
          (一)一般觀察與指征[6]
          以下列出了一些常見的觀察指征及其可能涉及的組織、器官和系統。單次給藥毒性試驗中,可能需要對該表格中列出的全部或部分指征進行觀察。該表格僅作為結果分析評價的參考,其他科學、合理的分析均是可以接受的。
           

          觀察   指征 可能涉及的組織、器官或系統
          Ⅰ. 鼻孔呼吸阻塞,呼吸頻率和深度改變,體表顏色改變 A 呼吸困難:呼吸困難或費力,喘息,通常呼吸頻率減慢  
          1. 腹式呼吸:膈膜呼吸,吸氣時膈膜向腹部偏移 CNS呼吸中樞,肋間肌麻痹,膽堿能神經麻痹
          2.喘息:吸氣很困難,伴隨有喘息聲 CNS呼吸中樞,肺水腫,呼吸道分泌物蓄積,膽堿能功能增強
          B 呼吸暫停:用力呼吸后出現短暫的呼吸停止 CNS呼吸中樞,肺心功能不全
          C 紫紺:尾部、口和足墊呈現青紫色 肺心功能不全,肺水腫
          D 呼吸急促:呼吸快而淺 呼吸中樞刺激,肺心功能不全
          E 鼻分泌物:紅色或無色 肺水腫,出血
          Ⅱ. 運動功能:運動頻率和特征的改變 A 自發活動、探究、梳理、運動增加或減少 軀體運動,CNS
          B 嗜睡:動物嗜睡,但可被針刺喚醒而恢復正?;顒?/span> CNS睡眠中樞
          C 正位反射(翻正反射)消失:動物體處于異常體位時所產生的恢復正常體位的反射消失 CNS,感覺,神經肌肉
          D 麻痹:正位反射和疼痛反應消失 CNS,感覺
          E 僵?。罕3衷藙莶蛔?/span> CNS,感覺,神經肌肉,自主神經
          F 共濟失調:動物行走時無法控制和協調運動,但無痙攣、局部麻痹、輕癱或僵直 CNS,感覺,自主神經
          G 異常運動: 痙攣,足尖步態,踏步,忙碌,低伏 CNS,感覺,神經肌肉
          H 俯臥:不移動,腹部貼地 CNS,感覺,神經肌肉
          I 震顫:包括四肢和全身的顫抖和震顫 神經肌肉,CNS
          J 肌束震顫:包括背部、肩部、后肢和足趾肌肉的運動 神經肌肉,CNS,自主神經
          Ⅲ. 驚厥(癲癇發作):隨意肌明顯的不自主收縮或痙攣性收縮 A 陣攣性驚厥:肌肉收縮和松弛交替性痙攣 CNS,呼吸衰竭,神經肌肉,自主神經
          B 強直性驚厥:肌肉持續性收縮,后肢僵硬性伸展 CNS,呼吸衰竭,神經肌肉,自主神經
          C 強直性-陣攣性驚厥:兩種驚厥類型交替出現 CNS,呼吸衰竭,神經肌肉,自主神經
          D 窒息性驚厥:通常是陣攣性驚厥并伴有喘息和紫紺 CNS,呼吸衰竭,神經肌肉,自主神經
          E 角弓反張:背部弓起、頭向背部抬起的強直性痙攣 CNS,呼吸衰竭,神經肌肉,自主神經
          Ⅳ. 反射 A 角膜性眼瞼閉合反射:接觸角膜導致眼瞼閉合 感覺,神經肌肉
          B 基本條件反射: 輕輕敲擊耳內表面,引起外耳抽搐 感覺,神經肌肉
          C 正位反射:翻正反射的能力 CNS,感覺,神經肌肉
          D 牽張反射:后肢被牽拉至從某一表面邊緣掉下時縮回的能力 感覺,神經肌肉
          E 對光反射:瞳孔反射;見光瞳孔收縮 感覺,神經肌肉,自主神經
          F 驚跳反射:對外部刺激(如觸摸、噪聲)的反應 感覺,神經肌肉
          Ⅴ. 眼檢指征 A 流淚:眼淚過多,淚液清澈或有色 自主神經
          B 縮瞳:無論有無光線,瞳孔縮小 自主神經
          C 散瞳:無論有無光線,瞳孔擴大 自主神經
          D 眼球突出:眼眶內眼球異常突出 自主神經
          E 上瞼下垂:上瞼下垂,針刺后不能恢復正常 自主神經
          F 血淚癥:眼淚呈紅色 自主神經,出血,感染
          G 瞬膜松弛 自主神經
          H 角膜渾濁,虹膜炎,結膜炎 眼睛刺激
          Ⅵ. 心血管指征 A 心動過緩:心率減慢 自主神經,肺心功能不全
          B 心動過速:心率加快 自主神經,肺心功能不全
          C 血管舒張:皮膚、尾、舌、耳、足墊、結膜、陰囊發紅,體熱 自主神經、CNS、心輸出量增加,環境溫度高
          D 血管收縮:皮膚蒼白,體涼 自主神經、CNS、心輸出量降低,環境溫度低
          E 心律不齊:心律異常 CNS、自主神經、肺心功能不全,心肌梗塞
          Ⅶ.流涎 A 唾液分泌過多:口周毛發潮濕 自主神經
          Ⅷ豎毛 A 毛囊豎毛組織收縮導致毛發蓬亂 自主神經
          Ⅸ. 痛覺缺失 A 對痛覺刺激(如熱板)反應性降低 感覺,CNS
          Ⅹ. 肌張力 A 張力低下:肌張力全身性降低 自主神經
          B 張力過高:肌張力全身性增高 自主神經
          Ⅺ. 胃腸指征      
          排便(糞) A 干硬固體,干燥,量少 自主神經,便秘,胃腸動力
          B 體液丟失,水樣便 自主神經,腹瀉,胃腸動力
          嘔吐 A 嘔吐或干嘔 感覺,CNS, 自主神經(大鼠無嘔吐)
          多尿 A 紅色尿 腎臟損傷
          B 尿失禁 自主感覺神經
          Ⅻ. 皮膚 A 水腫:液體充盈組織所致腫脹 刺激性,腎功能衰竭,組織損傷,長時間靜止不動
          B 紅斑:皮膚發紅 刺激性,炎癥,過敏
           
          (二)不同情況的中藥、天然藥物單次給藥毒性試驗的要求
          由于中藥、天然藥物的特殊性,在具體進行試驗時可參照以下要求進行;如不按以下要求進行,應充分說明理由。
          1. 未在國內上市銷售的從中藥、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑,新發現的藥材及其制劑,新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位及其制劑,未在國內上市銷售的從中藥、動物、礦物等物質中提取的有效部位制成的制劑,未在國內上市銷售的中藥、天然藥物注射劑。
          以上情況,由于其物質基礎較傳統中藥發生了明顯改變,或應用經驗較少,一般采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物,全面考察受試物的急性毒性反應情況。如不按以上要求進行,應說明理由。
          2. 未在國內上市銷售的非注射給藥的中藥、天然藥物復方制劑。
          如該復方制劑處方組成符合中醫藥理論,有一定的臨床應用經驗,一般情況下,可采用一種動物、按臨床擬用途徑進行急性毒性反應的觀察。
          如該復方制劑為天然藥物復方制劑,建議采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物,按臨床擬用途徑進行急性毒性反應的觀察;如不按以上要求進行,應闡明其合理性。
          如以上制劑處方中含有天然藥物、有效成分或化學藥品,則應當對上述藥用物質進行急性毒性的相互作用研究。
          3. 改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑(不包括由非注射劑改為注射劑)的制劑。
          可僅采用一種動物,比較改變前后兩種不同給藥途徑的急性毒性反應。
          4. 改變國內已上市銷售藥品劑型或改變生產工藝但不改變給藥途徑的中藥、天然藥物復方制劑。
          如生產工藝的改變會引起物質基礎的明顯改變,或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響,建議采用一種動物,按臨床擬用途徑比較改變前后的急性毒性反應。
          5. 增加新的適應癥或者功能主治的品種。
          如需延長用藥周期或增加劑量者,應結合原有毒理學資料及處方組成等情況確定是否還需要進行單次給藥毒性試驗以及相應的試驗內容。
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
           
          附件3
           
          藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則
           
          一、概述 
          重復給藥毒性試驗是描述動物重復接受受試物后的毒性特征,它是非臨床安全性評價的重要內容。重復給藥毒性試驗可以:①預測受試物可能引起的臨床不良反應,包括不良反應的性質、程度、量效和時效關系、以及可逆性等;②判斷受試物重復給藥的毒性靶器官或靶組織;③如果可能,確定未觀察到臨床不良反應的劑量水平(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL);④推測第一次臨床試驗(First in Human, FIH)的起始劑量,為后續臨床試驗提供安全劑量范圍;⑤為臨床不良反應監測及防治提供參考。
          本指導原則適用于中藥、天然藥物和化學藥物。
          二、基本原則
          藥物安全性評價試驗必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP),藥物重復給藥毒性試驗是藥物研發體系的有機組成部分,試驗設計要重視與其他藥理毒理試驗設計和研究結果的關聯性,要關注同類藥物臨床使用情況、臨床適應癥和用藥人群、臨床用藥方案,還要結合受試物理化性質和作用特點,使得重復給藥毒性試驗結果與其他藥理毒理試驗研究互為說明、補充或/和印證。
          三、基本內容 
          (一)受試物
          中藥、天然藥物:受試物應采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。應采用工藝路線及關鍵工藝參數確定后的工藝制備,一般應為中試或中試以上規模的樣品,否則應有充分的理由。應注明受試物的名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。由于中藥的特殊性,建議現用現配,否則應提供數據支持配制后受試物的質量穩定性及均勻性。當給藥時間較長時,應考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制,可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格及生產單位。
          化學藥物:受試物應采用工藝相對穩定、純度和雜質含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和安全性的樣品。受試物應注明名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質量檢驗報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明名稱、標準、批號、有效期、規格和生產單位等,并符合試驗要求。
          在藥物研發的過程中,若受試物的工藝發生可能影響其安全性的變化,應進行相應的安全性試驗。
          化學藥物試驗過程中應進行受試物樣品分析,并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應進行受試物樣品分析。
          (二)實驗動物
          重復給藥毒性試驗通常采用兩種實驗動物,一種為嚙齒類,另一種為非嚙齒類。理想的動物應具有以下特點:①對受試物的代謝與人體相近;②對受試物敏感;③已有大量歷史對照數據,來源、品系、遺傳背景清楚。在重復給藥毒性試驗前應采用合適的試驗方法對實驗動物種屬或品系進行選擇。通常,嚙齒類動物首選大鼠、非嚙齒類動物首選Beagle犬,特殊情況下可選用其他種屬或品系動物進行重復給藥毒性試驗,必要時選用疾病模型動物進行試驗。
          實驗動物應符合國家對相應等級動物的質量規定要求,具有實驗動物質量合格證明。
          一般選擇正常、健康、性成熟動物,同性別體重差異應在平均體重的20%之內。
          應根據試驗期限和臨床擬用人群確定動物年齡,一般大鼠為6~9周齡,Beagle犬6~12月齡,猴3~5歲,動物年齡應盡量接近,應注明開始給藥時動物年齡。
          每個劑量組動物數,嚙齒類一般不少于15只/性別(主試驗組10只,恢復組5只),非嚙齒類一般不少于5只/性別(主試驗組3只,恢復組2只)。
          (三)給藥方案
          1. 給藥劑量:重復給藥毒性試驗原則上至少應設低、中、高 3個劑量組,以及1個溶媒(或輔料)對照組,必要時設立空白對照組和/或陽性對照組;高劑量原則上使動物產生明顯的毒性反應,低劑量原則上相當或高于動物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量,中劑量應結合毒性作用機制和特點在高劑量和低劑量之間設立,以考察毒性的劑量-反應關系。
          2. 給藥途徑:原則上應與臨床擬用途徑一致,如不一致則應說明理由。
          3. 給藥頻率:原則上重復給藥毒性試驗中動物應每天給藥,特殊類型的受試物就其毒性特點和臨床給藥方案等原因,可根據具體藥物的特點設計給藥頻率。
          4. 試驗期限:建議分階段進行重復給藥毒性試驗以支持不同期限的臨床試驗。試驗期限的選定可以根據擬定的臨床療程、適應癥、用藥人群等進行設計。一般重復給藥毒性試驗的試驗期限與所支持的臨床試驗及上市申請的關系詳見附錄(一)。
          (四)檢測指標
          重復給藥毒性試驗應檢測指標詳見附錄(二)。此外,還應結合受試物的特點及其他試驗中已觀察到的改變或背景信息(如關于處方組成成分毒性的文獻報道等),在不影響正常毒性觀察和檢測的前提下增加合理的指標。實驗動物相關指標的歷史背景數據在重復給藥毒性試驗中具有重要的參考意義。
          在結束動物安樂死時進行一次全面檢測;當試驗期限較長時,應根據受試物的特點及相關信息選擇合適的時間點進行階段性檢測;試驗期間對瀕死或死亡動物應及時采集標本進行檢測,分析瀕死或死亡的原因;恢復期結束時進行一次全面的檢測。
          給藥前應對動物進行適應性飼養,嚙齒類動物應不少于5天,非嚙齒類動物不少于2周。在適應性飼養時,對實驗動物進行外觀體征、行為活動、攝食情況和體重檢查,非嚙齒類動物至少應進行2次體溫、血液學、血液生化學和至少1次心電圖檢測。 
          給藥期間,根據試驗期限的長短和受試物的特點確定檢測時間和檢測次數。原則上應盡早發現毒性反應,并反映出觀測指標或參數變化與試驗期限的關系。
          給藥結束,對主試驗組動物進行系統的大體解剖,稱重主要臟器并計算臟器系數;進行組織病理學檢查并出具完整的病理學檢查報告,如發現有異常變化,應附有相應的組織病理學照片。非嚙齒類動物對照組和各給藥組主要臟器組織均應進行組織病理學檢查;嚙齒類動物對照組、高劑量組、尸檢異常動物應進行詳細檢查,如高劑量組動物某一組織發生病理改變,需要對其他劑量組動物的相同組織進行組織病理學檢查;通常需要制備骨髓涂片,以便當受試物可能對動物造血系統有影響時進行骨髓檢查。
          給藥結束后,繼續觀察恢復期動物,以了解毒性反應的可逆性和可能出現的遲發毒性;應根據受試物代謝動力學特點、靶器官毒性反應和恢復情況確定恢復期的長短,一般情況下應不少于4周。
          (五)伴隨毒代動力學
          重復給藥毒性試驗應伴隨進行藥物毒代動力學試驗,具體內容參照相應指導原則。 
          四、結果分析與評價
          重復給藥毒性試驗的最終目的在于預測人體可能出現的毒性反應。只有通過對試驗結果的科學分析和全面評價才能夠清楚描述動物的毒性反應,并推斷其與人體的相關性。重復給藥毒性試驗結果的分析和評價是重復給藥毒性試驗的必要組成部分。
          (一)試驗結果的分析
          分析重復給藥毒性試驗結果,判斷動物是否發生毒性反應及毒性靶器官,描述毒性反應的性質和程度(包括毒性反應的起始時間、程度、變化規律和消除時間),如果有動物死亡應分析死亡原因,確定安全范圍,并探討可能的毒性作用機制。
          1. 正確理解試驗數據的意義
          在對重復給藥毒性試驗結果進行分析時,應正確理解均值數據和個體數據的意義。嚙齒類動物重復給藥毒性試驗中組均值的意義通常大于個體動物數據的意義,實驗室歷史背景數據和文獻數據可以為結果的分析提供參考;非嚙齒類動物單個動物的試驗數據往往具有重要的毒理學意義,是試驗動物數量較少、個體差異較大的原因。此外,非嚙齒類動物試驗結果必須與給藥前數據、對照組數據和實驗室歷史背景數據進行多重比較,要考慮文獻數據參考價值有局限性。在分析重復給藥毒性試驗結果時應綜合考慮數據的統計學意義和生物學意義,正確利用統計學假設檢驗有助于確定試驗結果的生物學意義,要考慮具有統計學意義并不一定代表具有生物學意義;在判斷生物學意義時要考慮參數變化的劑量-反應關系、其他關聯參數的改變、與歷史背景數據的比較等因素;分析試驗結果時,須對出現的異常數據應判斷是否由受試物毒性引起并給予科學解釋。
          2. 正確判斷毒性反應
          給藥組和對照組之間檢測結果的差異可能來源于受試物有關的毒性、動物對藥物的適應性改變或正常的生理波動,也可能源于試驗操作失誤和動物應激。在分析試驗結果時,應關注參數變化的劑量-反應關系、組內動物的參數變化幅度和性別差異,同時綜合考慮多項毒理學指標的檢測結果,分析其中的關聯和受試物作用機制,以正確判斷藥物的毒性反應。單個參數的變化往往并不足以判斷化合物是否引起毒性反應,可能需要進一步進行相關的試驗。此外,毒代動力學試驗可以為毒性反應和毒性靶器官的判斷提供重要的參考依據。
          (二)動物毒性反應對于臨床試驗的意義 
          將重復給藥毒性試驗結果外推至人體時,不可避免地會涉及到受試物在動物和人體內毒性反應之間的差異。首先,不同物種、同物種不同種屬或個體之間對于某一受試物的毒性反應可能存在差異;其次,由于在重復給藥毒性試驗中通常采用較高的給藥劑量,受試物可能在動物體內呈非線性動力學代謝過程,從而導致與人體無關的毒性反應;另外,重復給藥毒性試驗難以預測一些在人體中發生率較低的毒性反應或僅在小部分人群中出現的特異質反應;同時有些毒性反應目前在動物中難以觀察,如頭痛、頭昏、頭暈、皮膚搔癢、視物模糊等。鑒于以上原因,動物重復給藥毒性試驗的結果不一定完全再現于人體臨床試驗。但如果沒有試驗或文獻依據證明受試物對動物的毒性反應與人體無關,在進行藥物評價時必須首先假設人最為敏感,重復給藥毒性試驗中動物的毒性反應將會在臨床試驗中出現。進行深入的作用機制研究將有助于判斷動物和人體毒性反應的相關性。
          (三)綜合評價 
          重復給藥毒性試驗是藥物非臨床安全性研究的有機組成部分,是藥物非臨床毒理學研究中綜合性最強、獲得信息最多和對臨床指導意義最大的一項毒理學試驗。對其結果進行評價時,應結合受試物的藥學特點,藥效學、藥代動力學和其他毒理學的試驗結果,以及已取得的臨床試驗結果,進行綜合評價。對于重復給藥毒性試驗結果的評價最終應落實到受試物的臨床不良反應、臨床毒性靶器官或靶組織、安全范圍、臨床需重點檢測的指標,以及必要的臨床監護或解救措施。
          五、參考文獻 
          1.化學藥物長期毒性試驗技術指導原則. 國家藥品監督管理局,2005.3.
          2.中藥、天然藥物長期毒性試驗技術指導原則. 國家藥品監督管理局,2005.3.
          3.周宗燦. 毒理學基礎. 第二版. 北京醫科大學出版社,2000.
          4.秦伯益. 新藥評價概論. 第二版 人民衛生出版社,1998.
          5.Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for  pharmaceuticals ,  ICH /M3(R2) 2009.6.
          6.Guideline on repeated dose toxicity, EMA 2010.3.
          7.Redbook 2000 IV.C, FDA 2003,2007.
          8.Note for guidance on toxicokinetics: The assessment of systemic exposure in toxicity studies, ICH /S3A 2007.
          六、注釋
          (一)試驗期限的考慮
          試驗期限應與擬開展的臨床試驗期限和上市要求相匹配;通過較短試驗期限的毒性試驗獲得的信息,可以為較長試驗期限的毒性試驗設計提供給藥劑量、給藥頻率、觀察指標等方面的參考;同時,臨床試驗中獲得的信息有助于設計較長試驗期限的動物毒性試驗方案,降低藥物開發的風險。以不同試驗期限的重復給藥毒性試驗支持不同用藥期限的臨床試驗及上市評價時,重復給藥毒性試驗內容都應完整、規范,結果分析評價強調客觀性、注重科學性。
          擬試驗的臨床適應癥如有若干項,應按最長療程的臨床適應癥來確定重復給藥毒性試驗的試驗期限。
          (二)劑量設計的考慮
          劑量設計應考慮之前進行的各項試驗所評價的終點、受試物的理化性質和生物利用度等;局部給藥應保證充分的接觸時間。高劑量應出現明顯毒性反應,或達到最大給藥量(Maximum Feasible Dose,  MFD),或系統暴露量達到臨床系統暴露量的50倍(基于AUC)。如需要在試驗中途改變給藥劑量,應說明劑量調整理由,完整記錄劑量調整過程。
          (三)不同情況中藥、天然藥物的試驗要求
          考慮到中藥、天然藥物各類藥物處方來源、立題依據等差別,在具體進行試驗時可參照以下要求進行。這些要求僅是一般要求,應遵循新藥開發的客觀規律,具體試驗結合受試物特點考慮需開展的試驗,進行個性化的設計。
          1.未在國內上市銷售的從中藥、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑,新發現的藥材及其制劑,新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位及其制劑,未在國內上市銷售的從中藥、動物、礦物等物質中提取的有效部位制成的制劑,未在國內上市銷售的中藥、天然藥物注射劑。以上情況,由于其物質基礎較傳統中藥發生了明顯改變,或應用經驗較少,為全面考察受試物的重復給藥毒性反應情況,應采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物進行重復給藥毒性試驗。
          2.未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物組成的非注射給藥的復方制劑可先進行一種動物(嚙齒類)的重復給藥毒性試驗,當發現有明顯毒性時,為進一步研究毒性情況,再采用第二種動物(非嚙齒類)進行試驗。若該類處方中含有毒性藥材[見注釋(四)]、無法定標準藥材或有十八反、十九畏等配伍禁忌時,則應進行兩種動物(嚙齒類和非嚙齒類)的重復給藥毒性試驗。天然藥物組成的非注射給藥的復方制劑臨床試驗前采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物進行重復給藥毒性試驗。 
          3.改變國內已上市銷售藥品給藥途徑(不包括由非注射劑改為注射劑)的制劑、不改變給藥途徑的非注射給藥改劑型制劑和改工藝制劑,建議增設一個原給藥途徑、原劑型或原工藝的高劑量對照組,先進行一種動物(嚙齒類)的重復給藥毒性試驗。如發現與原給藥途徑、原劑型或原工藝制劑不同的明顯毒性反應或更嚴重的毒性反應,應進行另一種動物(非嚙齒類)的重復給藥毒性試驗。
          4.增加新的適應癥或者功能主治的品種如需延長用藥期限或增加劑量者,應結合原品種的申報資料及處方組成的情況,確定是否需進行重復給藥毒性試驗。 
          (四)中藥毒性藥材品種
          毒性藥材:系指收入國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》的中藥品種。即:砒石、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、生天仙子、鬧羊花、雪上一枝蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃。
          另外,凡在近年來發現的有毒性作用的藥材(原材料)或在復方中含有明顯有毒組分的,均按毒性藥材處理。
          七、附錄
          (一)試驗期限
          支持藥物臨床試驗

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          最長臨床試驗期限 重復給藥毒性試驗的最短期限
          嚙齒類動物 非嚙齒類動物
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